ד"ר הילה מגן
מנהלת שירות מיאלומה נפוצה, המרכז הרפואי רבין, בית החולים בילינסון, פתח תקוה

מיאלומה נפוצה היא הפרעה פרוליפרטיבית הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה חד שבטי (מונוקלונלי) במח העצם. כתוצאה מכך חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון המונוקלונלי, המקטע החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת אנמיה, פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד המערכת החיסונית. המחלה נדירה יחסית, מהווה כ-1% מכלל הממאירויות והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 שנה ל-70 שנה.

מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד בעשורים האחרונים, ומאפשרות מוגבלת של טיפול במלפלן (תרופה כמותרפית מקבוצת האלקלטורים הפוגעים ביצירת ה-DNA) בשילוב עם סטרואידים, אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום
PI's – proteasome inhibitors – Bortezomib [Velcade], Carfilzomib) י[kyprolis], Ixazomib [Ninlaro] ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים) הפוגעים במטבוליזם החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות אימונומודולטורית (IMID's – thalidomide, revlimid, pomalidomide), הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.

הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, עדיין במרבית החולים התלקחות המחלה היא בלתי נמנעת אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.

לאחרונה נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים המונוקלונליים, הכוללים את ה- (Daratumumab (anti-CD38 ואת ה-(Elotuzumab (anti-SLAMF7י(1).

Daratumumab – מנגנון הפעולה

ה-Daratumumab (דאראטומומב) הינו נוגדן מונוקלונלי הומני מסוג IgG1k הנקשר ל- CD38, סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה באפיניות גבוהה (2) וכן יכול להיות מבוטא על פי תת אוכלוסיות של תאי B ו-T רגולטוריים, תאים סופרסוריים הנגזרים מהשורה המיאלואידית וכן על פי תאים/רקמות לא המטופואיטיות (3, 4). היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים אימונית.

פעילויות ישירות נגד תאי הגידול:

CDCי(Complement-dependent cytotoxicity) - ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת מערכת המשלים. קשירת רצפטור Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q מביאה להפעלת מערכת המשלים הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים ([membrane attack complex [MAC) הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם.

ADCCי(Antibody-dependent cellular cytotoxicity) – ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי Natural killers על ידי קשירת ה-Daratumumab ל-Fc רצפטור, גורם לשחרור פרפורין, גרנזימים (granzymes), טומור נקרוזיס פקטור (TNF) וליגנדים נוספים הגורמים לליזיס והרג משמעותי של תאי המיאלומה.

ADCPי(Antibody-dependent cell-mediated phagocytosis) – פאגוציטוזיס מתווך תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab ל-Fc רצפטור שעל פני המקרופאג גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה.

Apoptosis הפעלת מנגנוני השמדה עצמית של התאים.

פעילויות אימונומודולטוריות: היקשרות רצפטור Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בתאי T ציטוטוקסיים ועוזרים (cytotoxic & helpers) התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם.

בנוסף יכול ה- daratumumab לגרום לירידה בתאים האימונוסופרסיביים ולשינוי במיקרו-סביבת הגידול התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה.

%d7%94%d7%9e%d7%98%d7%95%d7%9c%d7%95%d7%92%d7%99%d7%94-%d7%aa%d7%9e%d7%95%d7%a0%d7%94-%d7%94%d7%99%d7%9c%d7%94-%d7%9e%d7%92%d7%9f

הטיפול ב-Dartumumab

הטיפול ב-Dartumumab נבדק בתחילה כמתן כתכשיר בודד (monotherapy):

GEN501 studyסדרה פאזה 1/2 - בחלק הראשון נבדק מתן התרופה במינון עולה ב-32 חולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או שהיתה עמידה לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ואימיד. לאחר הערכת הבטיחות והתגובה במינון שבין 0.005-24 מ"ג/ק"ג לא הוגדר maximum tolerated dose. בחלק השני נבדק מתן התרופה ב-72 חולים במינון של 8 ו-16 מ"ג/ק"ג, 30 ו-42 חולים, בהתאמה, עד להתקדמות המחלה או טוקסיות שלא ניתנה לטיפול. בעקבות תוצאות מחקר זה נבחר מינון 16 מ"ג לק"ג של Daratumumab למתן במחקרים הקליניים בהמשך.

בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית-מינון עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע המונוקלונלי בחולים שקיבלו מינון גבוה יותר (במטופלי ה-16 מ"ק לק"ג – סה"כ 36% תגובה [ORR],י2י-PR- 11, VGPR- 2, CR לעומת מטופלי ה-8 מ"ג לק"ג בהם סה"כ 10% תגובה [ORR] על פי קריטריוני ה-IMWGי (International Myeloma Working Group). התגובות הביוכימיות לוו בירידה בתאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) היתה 5.6 חודשים
(95%CI: 4.2, 8.1) ו-65% מהחולים שהגיבו (95%CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.

SIRIUS studyסדרה פאזה 2 - סדרה רב מרכזית שעדיין נמשכת ובודקת מתן טיפול ב- Daratumumab לחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים, כולל מעכב פרוטאזום ואימיד, או שהיו עמידים לשניהם. החולים נבחרו אקראית ביחס של 1:1 לקבלת Daratumumab במינון 8 או 16 מ"ג לק"ג בחלק הראשון (18 ו-16 חולים, בהתאמה). בחלק השני גויסו חולים נוספים שטופלו במינון של 16 מ"ג לק"ג כאשר נקודת הסיום הראשונית (primary endpoint) היה שיעור סך התגובה (ORR). כל החולים קיבלו לפחות טיפול אחד. סך הכל 106 חולים קיבלו הטיפול במינון זה. ב-31 חולים (29.2%, 95%CI 20·8–38·9) נראתה תגובה (ב-3 sCR, ב-10 VGPR, וב-18 PR). הזמן הממוצע לתגובה הראשונה היה 1 חודש (נע בין 0.9-5.6 חודשים). משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים (נע בין 0.9-5.6 חודשים) והישרדות ללא התקדמות (PFS)י3.7 חודשים (95%CI 2·8–4·6). סך ההישרדות ל-12 חודשים היתה 64.8% (95%CI 51·2–75·5) ובהמשך ההישרדות הממוצעת היתה 17.5 חודשים (95%CI 13·7–not estimable). הטיפול נסבל היטב והראה תוצאות מעודדות לגבי יעילותו כטיפול בודד אף בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם מחלה עמידה.

בהתבסס על תוצאות סדרות אלו אושר הטיפול ב-Daratumumab ב-
2015-16-NOV על ידי ה-FDA עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-
(EMA (European Medicines Agency והיה לנוגדן המונוקלונלי הראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי Darzalex, מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת יאנסן.

עם הדגמת יעילות התרופה במתן כתרופה בודדת הוחל בבדיקת שילובה עם תרופות נוספות:

סדרה פאזה 1/2 – נבדק שילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone בחולים עם מחלה עמידה ומתלקחת/עמידה. בחלק הראשון נבדקו ב-13 חולים 4 מינונים שונים של Daratumumab בתוספת Lenalidomideי(25 מ"ג ליום, ימים 1-21 בכל מחזור) ו- Dexamethasoneי(40 מ"ג בשבוע), לא נמצאה בחלק זה רעילות שהגבילה את המינון.

בחלק השני ניתן Daratumumab במינון 16 מ"ג/ק"ג ב-32 חולים בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone. נבדקו בטיחות, יעילות, פרמקוקינטיקה, אימונוגניות והאצת עירוי ה-Daratumumab. במעקב ממוצע של 15.6 חודשים אחרי חולים אלה, סך שיעור התגובה (ORR) היה 81%, כאשר 11 חולים (34%) השיגו תגובה מלאה (8 sCR ו-3 CR). כעבור 18 חודשים שיעורי ההישרדות ללא התקדמות (progression-free survival) וסך ההישרדות (overall survival) היו 72% (95%CI, 51.7-85.0) ו-90% (95%CI, 73.1-96.8), בהתאמה. שילוב שלוש התרופות הביא לתגובות מהירות, עמוקות וממושכות, כאשר השילוב נסבל היטב ובהתאמה לפרופילי הבטיחות שנצפו עם Lenalidomide/Dexamethasone או עם מתן Daratumumab לבד.

POLLUX – סדרה רנדומלית, פאזה 3 בה השווה מתן Daratumumab בשילוב Lenalidomide/Dexamethasoneי(DRd) לעומת Lenalidomide/Dexamethasoneי(Rd) בחולים שמחלתם התלקחה או היתה עמידה (RRMM). כל החולים לאחר קו טיפול 1 לפחות וללא עמידות לרבלימיד לאלה שטופלו בו. בקבוצת ה-DRd טופלו 286 חולים לעומת 283 ב-RD. ההישרדות ללא מחלה כעבור 12 חודשים היתה 83% בקבוצת ה-DRd לעומת 60% בקבוצת ה-Rd ו-78% לעומת 52% כעבור 18 חודשים. יעילות ה-DRd ע"פ ה-DR נצפתה בכל תת קבוצות החולים. שעורי ההפוגה המלאה [CR/sCR] הוכפלו בקבוצת ה-DRd לעומת ה-DR ושעור ה-MRD הוכפל פי 4 בקבוצה זו. סך ההישרדות כעבור 18 חודשים היתה 86% בקבוצת ה-DRd לעומת 76% בקבוצת ה-Rd. סדרה זו הראתה פרופיל חיובי עבור היתרון לעומת הסיכון בשילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone והעלתה את האפשרות שקומבינציה זו תהווה את אחת מאפשרויות הטיפול המקובלות עבור חולים אלו.

CASTOR Studyסדרה רנדומלית, פאזה 3 בה השווה מתן daratumumab בשילוב (Velcade-Dexamethasone (DVD לעומת Velcade-Dexamethasoneי(DV) בחולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה/עמידה (RRMM) ושלא היו עמידים ל- Velcade. לזרוע ה-Daratumumab גוייסו 251 חולים לעומת 247 חולים בזרוע השנייה. ה-primary endpoint היה הישרדות ללא התקדמות מחלה [PFS]. כעבור 12 חודשי טיפול ההישרדות ללא התקדמות היתה נראתה ב-60.7% בזרוע ה- DVd לעומת 26.9% בזרוע ה- Vd והמחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן לאור התוצאות שהראו יתרון משמעותי לשילוב הטיפול עם Daratumumab (עם אפשרות לקבלת Daratumumab בחולי ה-Vd שמחלתם מתקדמת) (7).

תופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות מהטיפול ב-Daratumumab כוללות תגובות הקשורות לעירוי ([Infusion related reactions [IRRs), חולשה, עליית חום, שיעול, בחילה, כאב גב, זיהום במערכת הנשימה העליונה, אנמיה, נויטרופניה וטרומבוציטופניה. לא נצפתה עלייה בתופעות הלוואי עם העלאת המינון. שכיחות התגובות הקשורות לעירוי דווחה בעד 71% מהחולים (GEN501), כאשר ברובן היו קלות, בחומרה שנעה בין grade 1-2 ברוב המכריע של החולים. מרבית התגובות התרחשו במהלך העירוי הראשון עם ירידה ניכרת בהמשך.

מתן טיפול מונע לפני הטיפול ואחריו צמצם משמעותית התגובות לעירוי. הטיפול המומלץ כשעה לפני העירוי כולל כדור אקמול (1,000-650 מ"ג), אנטי-היסטמין (Diphenhydramineי50-25 מ"ג פומי או תוך ורידי, או שווה ערך שלו) וסטרואידים (Methylprednisoloneי100 מ"ג תוך ורידי ב-2 העירויים הראשונים ומהשלישי ניתן לרדת ל-60 מ"ג). ביומיים לאחר העירוי יש לתת מדי יום סטרואיד (Methylprednisoloneי20 מ"ג פומי).

 שונות

  • מאחר ש-Daratumumab הינו נוגדן מונוקלונלי הומני הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה מונוקלונלי בבדיקת האימונופיקסציה באזור הגאמה (γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה האימונופיקסציה הופכת לשלילית). בבדיקת ה-(DIRA (Daratumumab IFE Reflex Assay מבוצעת אינקובציה של דגימות סרום של החולה לאחר הטיפול ב- Daratumumab יחד עם נוגדן מונוקלונלי anti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר המיסוך שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בקלון תאי הפלזמה של החולה (8). יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך.
  • הצלבת דם – CD38 בעל ביטוי חלש על פני כדוריות דם אדומות. Daratumumab הנקשר לכדוריות האדומות עלול לגרום לתוצאה חיובית שגויה (false positive results) בבדיקת ה- Indirect Antiglobulin Testי(indirect Coombs test), אך לא בבדיקת האנטיגנים המג'וריים (ABO/RhD). קיימות מספר אפשרויות למניעת אפקט מעבדתי זה המפריע בהצלבת הדם:
    • (Dithiothreitol (DTT – דנטורציה של האפיטופים של CD38 על פני הכדוריות המונעת קשירת ה-Daratumumab.
    • נוגדנים מונוקלונליים Anti-idiotype ו- soluble CD38 המונעים קשירת ה- Daratumumab לכדוריות האדומות.
    • בדיקת גנוטיפ לביסוס ההתאמה (במידה והחולה קיבל עירוי דם ב-3 החודשים הקודמים).

יש לציין שלא נצפתה המוליזה משמעותית בחולים שטופלו ב-Daratumumab, ולא נצפו תגובות לעירויים בחולים אלו. יש לדווח לבנק הדם על חולה המתחיל טיפול ב-Daratumumabי(9, 10).

לסיכום, הטיפול ב-Daratumumab בלבד הודגם כיעיל אף בחולים שמחלתם נשנתה והיתה עמידה לקווי טיפול קודמים שכללו גם מעכב פרוטאזום אחד לפחות וגם אימיד. בהמשך הודגמה יעילותו בשילוב עם תרופות נוספות, כאשר מחקר ה-CASTOR הופסק מוקדם מהמתוכנן בעקבות היתרון הברור שהודגם בקבוצת החולים שטופלו ב-Daratumumab. כעת נבדק שילובו עם תרופות המקובלות כטיפול במיאלומה במחקרי פאזה 3 בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone כטיפול קו ראשון (MMY3004-MAIA), בשילוב עם Velcade/Melphalan/Prednisone בחולים שאינם מועמדים להשתלה (MMY3007-ALCYONE) ובשילוב עם Velcade/Thalidomide/Dexamethasone כטיפול אינדוקציה (MMY3006/IFM-HOVON-CASSIOPEIA). בנוסף מתוכנן הטיפול ב-Daratumumab להיבדק בחולי מיאלומה זוחלת (SMM) ואף כטיפול אחזקתי, בדומה לטיפול הניתן עם Rituximab בלימפומה פוליקולרית.

נראה שמנגנון פעולתו השונה הגורם להרג ישיר של תאי המיאלומה אף לאחר חשיפה ופיתוח עמידות לתרופות קודמות, הופך אותו למרכיב חשוב בשילוב עם תרופות נוספות בחולים שמחלתם נשנית. לאור יעילותו נראה שבעתיד הלא רחוק יוכל ה- Daratumumab להשתלב כחלק מהטיפול בפרוטוקולים שונים בקווי טיפול מוקדמים יותר ויותר, יחד עם השאיפה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר, שלפחות בחלק מהחולים יתורגמו לריפוי.

ספרות:

  1. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.
  2. Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.
  3. 3. Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.
  4. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.
  5. Lonial S, Weiss B, Usmani S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016; 387(10027):1551-1560.
  6. Usmani S, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2016 Jul 7; 128(1):37-44.
  7. Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.
  8. 8. Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med.2016 Jun 1; 54(6):1105-9.
  9. 9. Chapuy et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1545-54.
  10. 10. Oostendorp et al. 2015; 55(6 Pt 2):1555-62.


*המאמר מתפרסם בימים אילו בגליון סל התרופות של מדיק הוצאה לאור

נושאים קשורים:  סל התרופות